Дана стаття доступна лише мовою оригіналу (російською).
Вспышка новой коронавирусной инфекции COVID-19, которая сейчас официально называется тяжелый острый респираторный синдром, связанный с коронавирусом SARS -CoV-2 представляет пандемическую угрозу для здровья людей во всем мире (1,2). Хотя эпицентр вспышки COVID-19 в декабре 2019 года находился в городе Ухань (Китай), на момент подговки данного материала это заболевание распространилось в более чем 180 странах, с 1 000 000 подтвержденными случаями, которые привели к 50 000 летальных исходов. В результате этого миллионы людей изменили свой привычный образ жизни путем изоляции или карантина. Волновой эффект от вспышки COVID-19 может создать серьезные проблемы в системе здравоохранения многих стран и иметь далеко идущие последствия для мировой экономики, если распространение вируса не будет остановлено, а в дальнейшем эффективно контролироваться (3,4).
Коронавирусы (CoVs) представляют собой относительно крупные вирусы, содержащие инкапсулированный одноцепочечный РНК-геном. На мембране вируса расположены гликопротеиновые шипы, которые создают короноподобный внешний вид. Вирион проникает в клетку путем эндоцитоза. В процессе этого S-белок, связывается с рецептором ангиотензин-превращающего фермента (АПФ-2), затем расщепляется, вследствие чего мембраны вируса и эндосомы сливаются и РНК выходит. Геном транслируется в полипротеины (pp1a и 1ab) с помощью которых формируется копия РНК вируса и восемь мРНК-шаблонов для генерации его белков в просвете (ERGIC) между эндоплаз-матическим ретикулумом (ER) и аппаратом Гольджи. Вирионы собираются в цитоплазме и выходят из клетки путем экзоцитоза (5) (рис.1).
Рис.1. Иллюстрация структуры коронавирса SARS-CoV и его жизненный цикл.
Существует четыре класса коронавирусов, которые обозначаются как альфа, бета, гамма и дельта. Класс бета-коронавирусов включает тяжелый острый респираторный синдром (SARS) – вирус SARS-CoV, ближневосточный респираторный синдром (MERS) – вирус MERS-CoV и заболевание COVID-19 – вирус SARS-CoV-2. Так же как SARS-CoV и MERS-CoV вирус SARS-CoV-2 действует на нижнюю дыхательную систему, вызывая вирусную пневмонию. Однако он может повлиять на желудочно-кишечную и нервную системы, сердце, почки, печень, что приведет к полиорганной недостаточности (6,7).
Текущая информация из научных изданий указывает на то, что SARS-CoV-2 более контагиозный и трансмиссивный, чем SARS-CoV (8).
Геном бета-коронавируса кодирует несколько структурных белков, в том числе глики-рованный белок S (S-белок), который функционирует в качестве основного индуктора иммунного ответа хозяина. Белок S опосредует инвазию клеток хозяина как SARS-CoV, так и SARS-CoV-2 посредством связывания с рецепторным белком называемым АПФ-2, который находится на поверхности мембраны (9-11). Кроме того, геном вируса также кодирует несколько неструктурных белков, включая РНК-зависимую РНК-полимеразу полимеразу (RdRp), главную коронавирусную протеазу (3CLpro) и папаин-подобную протеазу (PLpro) (12,13). Взаимодействие между вирусным белком S и АПФ-2 на поверхности клетки-хозяина представляет значительный интерес, так как это инициирует инфекционный процесс. Cry-EM структурный анализ показал, что аффинность связывания SARS -CoV-2 с АПФ-2 в 10-20 раз выше, чем у SARS-CoV (14). Это может способствовать более высокой контагиозности по сравнению с SARS-CoV.
На сегодняшний день задача перед учеными состоит в исследовании целевых терапевтических агентов, связанных как с SARS-CoV, так и с SARS-CoV-2 (15-17). RdRp и 3CLpro SARS-CoV-2 имеют более 95% сходства последовательностей с SARS-CoV несмотря на то, что эти два вируса демонстрируют только 79% сходства последовательностей в геноме (рис.2).
Рис.2. Последовательности генома SARS-CoV, MERS-CoV и SARSCoV-2.
Механизм, симптомы и диагностика COVID-19.
Zhao et al. (18) обнаружили, что АПФ-2 является рецептором для SARS-CoV-2. В нормальном легком человека АПФ-2 экспрессируется на альвеолярных эпителиальных клетках I и II типа. Среди них 83% альвеолярных клеток типа II экспрессируют АПФ-2. У мужчин уровень АПФ-2 в альвеолярных клетках выше, чем у женщи. Азиаты имеют уровень экспрессии АПФ-2 выше по сравнению с белой и афроамериканской популя-циями. Присоеднинение SARS-CoV-2 к АПФ-2 вызывает повышенную экспрессию АПФ-2, что может привести к поврежедению альвеолярных клеток. Это, в свою очередь, вызывает ряд системных реакций и даже смерть.
В работе Huang et al. (19) было показано, что пациенты с SARS-CoV-2 имели следующие симптомы: лихорадка - 98%, температура выше 380 С - 78%, кашель - 76 %, усталость и мышечные боли – 44%, одышка -55%. У небольшого числа пациентов появилась мокрота (28%), головные боли (8%), кровохарканье (5%) и диарея (2%). Лабаораторные тесты обнаружили, что 25% инфицированных пациентов имели лейкопению и 63% лимфоци-топению. Уровень аспартатаминотрансферазы повышен у 73% пациентов. Миокардит диагностирован у 12% пациентов, а уровень тропонина I лишь незначительно увеличен у этих пациентов. Специфические изменения картины с использование компьютерной томографии обнаружены в 100% случаев. Анализ почти 140 сканирований коронавируса показал многочисленные уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла» на обоих легких, что является отличительной чертой вируса и встречаются у 98% инфицированных.
К сожалению, для лечения инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2 на сегодняшний день ни лекарственных препаратов, ни вакцины не существует.
В зависимости от поставленных целей потенциальная антикоронавирусная терапия может быть разделена на две категории, одна из которых воздействует на иммунную систему человека или клетки, а другая на сам коронавирус.
Для этого ученые используют три стратегии для разработки новых лекарственных препаратов. Первая стратегия заключается в тестировании существующих антивирусных средств широкого спектра действия. Преимуществом этих препаратов является то, что их метаболизм, дозирование, потенциальная эффективность и побочные эффекты очевидны, поскольку они одобрены для лечения вирусных инфекций. Однако недостатком является то, что эти методы слишком «широкого спектра» и не могут целенаправленно воздейст-вовать на коронавирусы. Вторая стратегия заключается в использовании существующих баз данных для выявления молекул, которые могут оказывать влияние на коронавирус. Третья стратегия напрямую основана на геномной информации и патологической осо-бенности различных коронавирусов для разработки новых целевых препаратов с нуля. Теоретически, лекарственные препараты, найденные с помощью этих методов, будут проявлять лучшие противокоронавирусные эффекты, однако эта процедура может длиться до 10 лет. В целом, эти три стратегии взаимодополняющие и способны помочь челове-честву побороть COVID-19. Поэтому работы ведутся во всех направлениях.
В настоящее время для лечения COVID-19 применяется симптоматическая терапия и специфическое лечение.
I. Симптоматическая и поддерживающая терапия вирусной инфекции COVID-19.
Согласно рекомендациям ВОЗ при тяжелой острой респираторной вирусной инфекции (SARI) с подозрением на инфекцию коронавирусом SARS-CoV-2 предполагается проведе-ние ряда поддерживающих мероприятий:
- незамедлительная кислородная терапия при дыхательной недостаточности, гипоксемии или шоке; - консервативная инфузионная терапия, если нет признаков шока;
- эмпирическая противомикробная терапия, нацеленная на все вероятные патогены, вы-зывающие SARI. В случае сепсиса ее следует назначить в течение часа после поступления пациента; - не следует назначать кортикостероиды в плановом порядке ввиду отсутствия пользы на фоне возможного вреда, что было засвидетельствовано в ряде систематических обзоров терапии пациентов с SARS-CoV, MERS-CoV;
- необходимо внимательно отслеживать состояние пациента для раннего выявления приз-наков клинического ухудшения, таких как быстро прогрессирующая дыхательная недо-статочность и сепсис. В этом случае следует незамедлительно принять все необходимые меры; - необходимо выяснить наличие сопутствующих болезней, чтобы оценить прогноз и откорректировать терапию критического заболевания: какие лекарственные препараты оставить, а какие временно отменить.
II. Специфическое лечение коронавирусной инфекции COVID-19.
1. Ремдесивир.
Remdesivir (Gilead Sciences, Inc., Foster City, California, US) - нуклеозидный аналог, являющийся пролекарством и ингибирующий РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp). В результате отложенного прекращения роста РНК-цепи останавливается синтез новых РНК по матрице РНК, что делает невозможной репликацию вируса. Ремдесивир имитирует собой АТФ, конкурируя с ней. В ходе лечения первого заболевшего COVID-19 человека в США ввиду ухудшения клинического статуса кроме стандартной поддерживающей терапии ему назначили ремдесивир. Согласно данным Holshue ML et al. (20) все симтомы заболевания устранились (за исключением кашля). В Китае ремседивир проходит рандомизированне двойное слепое, контролируемое клиническое исследование III фазы, которое установит - действительно ли ремдесивир безопасен и эффективен в лечении COVID-19. С 20 марта 2020 года, несмотря на то, что ремдесивир пока не одобрен FDA, решено использовать его для лечения пациентов с положительным результатом на COVID-19, находящихся в критическом состоянии. По предварительным данным препарат хорошо себя зарекомендовал. Так как препарат зарегистрирован фирмой Gilead Sciences как орфанный, это предоставляет ряд льгот его производителям. Рекомендуемая доза составляет 200 мг в 1-й день (в/в в течение 30 мин), затем 100 мг (один раз в день) с 2-го по 10-й день.
2. Лопинавир и ритонавир.
Комбинация Lopinavir/Ritonavir, известная под названием Kaletra/Aluvia (AbbVie, Deutschland GmbH, Germany) входит в состав схем высокоактивной антиретровирусной терапии вируса иммунодефицита человека-1. Лопинавир является ингибитором протеазы (PI), препятствующий синтезу вирусных белков, что приводит к формированию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир также относится к классу PI, но самостоятельно не используется, а находит применение в качестве «усилителя» других PI. Он ингибирует цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) – печеночный фермент, который мета-болизирует ксенобиотики. Назначение лопинавира и ритонавира вместе с рибавирином, индуцирующим гипермутации в механизме репликации РНК-вирусов пациентам с инфекцией SARS-CoV проявилось в более мягком течении заболевания. Потенциал липонавира подтвердила компания Innophore (Германия), специализирующаяся на структурной энзимологии. Поскольку основная протеаза, известная как химотрипсин-подобная протеаза (3CLpro) в случае SARS-CoV-2 на 96% гомологична SARS-CoV, поэтому против новой коронавирусной инфекции COVID-19 можно применять препараты этого класса. В Китае применяли комбинацию лопинавира и ритонавира (400 и 100 мг соответственно дважды в день) в течение 10-14 дней вместе с интраназальным интерфероном альфа-2b. В результате были отмечены многочисленные случаи полного излечения (21-23). Между тем в исследовании B. Cao et al. (24) при использовании лопинавира/ритонавира не было обнаружено снижение вирусной нагрузки РНК по сравнению с стандратным лечением.
3. Галидесивир.
Galidesivir (BioCryst Pharmaceuticals, Inc., Darham, North Carolina) - это нуклеозидный аналог, ингибирующий РНК-репликазу, что вызывает преждевременное прекращение роста РНК-цепи. In vitro галидесивир показал антивирусное действие против РНК-вирусов из девяти различных семейств.
Другие потенциальные ингибиторы протеаз:
- Indinavir (Crixivan) компания Merck&Co;
- Saquinavir (Invirase/Fortovase) компания Roche;
- Atazanavir (Reyataz) компания Bristol-Myers Squibb;
- Darunavir (Prezista) компания Janssen/Johnson&Johnson;
- Tipranavir (Aptivus) компания Boehringer Ingelheim;
- Foseprenavir (Lexiva/Telzir) компания Viiv Healthcare/GlaxoSmithKline.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI):
- Abacavir (Ziagen) компания Viiv Healthcare/GlaxoSmithKline.
Ингибиторы интегразы:
- Elvitegravir (Vitecta) компания Gilead Sciences;
- Raltegravir (Isentress) компания Merck&Co.
Протеасомные ингибиторы:
- Bortezomib (Velcade) компания Millennium Pharmaceuticals/Takeda Pharmaceutical
- Carfilzomib ((Kyprolis) компания Onyx Pharmaceuticals/Amgen
Ингибиторы белка слияния:
- Enzaplatovir компания Takeda;
- Tibeglusid компания Amo Pharma;
- TDZD-8 компания Panther Biolotecnology.
4. Арбидол.
Arbidol (Фармстандарт, Россия). К запуску готовят клинические исследования NCT04246242 фазы IV (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые), которые проверят эффективность арбидола в лечении новой коронавирусной инфекции COVID-19. Пациентам (n=500) в 3-х группах будут назначать стандартную антивирусную терапию, при этом две группы будут получать поверх нее арбидол в дозе 200 или 400 мг три раза в день на протяжении пяти дней. Первичная конечная точка установлена показа-телем летальности по прошествии 28 дней. Среди вторичных конечных точек: время нахождения в реанимационном отделении, период в необходимости искусственной вентиляции легких и др.
5. Хлорохин.
Хлорохин используется для лечения и профилактики малярии и в качестве иммуно-модулятора при ревматоидном артрите и системной красной волчанке. При множест-венных инфекциях вирусами хлорохин ингибирует рН-зависимые стадии репликации вируса in vitro. Хлорохин обладает иммуномодулирующими свойствами, которые потенциально могут влиять на течение заболевания COVID-19. Рекомендуемая доза: 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней (25-27). В связи с возможностью возникновения побочных реакций (гипогликемия и кардиотоксичность) необходимо измерение уровня глюкозы и ЭКГ.
6. Гидроксихлорохин.
Гидроксихинолин (коммерческое название Plaquenil®) используется более 70 лет при лечении малярии, ревматоидного артрита и красной волчанки. Препарат имеет похожую структуру с хлорохином, но для снижения токсичности к нему добавлена гидроксиэтиль-ная группа. Исследователи из Франции Gautret et al. (28) провели исследоване с выборкой из 36 пациентов у которых был обнаружен SARS-CoV-2. Шестнадцати пациентам проводили обычное симптоматическое лечение, предупреждая развитие бактериальных осложнений при помощи антибиотиков, а двадцати другим назначен экспериментальный курс, который включал 200 мг гидроксихлорина сульфата трижды в день (перорально), а также шестерым пациентам – по 500 мг азитромицина (для предупреждения пневмонии) в первый день, а затем четыре дня – по 250 мг. На рисунке 3 представлены данные влияния гидроксихлорохина у пациентов с положительным тестом на SARS-CoV-2.
Рис.3. Процент пациентов с ПЦР-положительными образцами SARS-CoV-2 от момента включения в исследование до 6 дня (контроль: черная линия, гидроксихлорохин: красная линия).
Рекомендуемая дозировка гидроксихлорохин сульфата для лечения COVID-19 составляет 400 мг 2 раза в первые сутки, затем 200 мг 2 раза в сутки в течение 6 дней (29).
7. Аскорбиновая кислота.
Аскорбиновая кислота (витамин С) широко используется в качестве терапии коронавирусной инфекции, однако протоколы лечения варьируются от пациента к пациенту, в зависимости от решения лечащего врача.
Рекомендуемая доза: пациенты с коронавирусной инфекцией немедленно получают 1500 мг витамина С внутривенно, затем повторно такое же количество три или четыре раза в день. Эта схема основана на экспериментальном методе лечения пациентов с корона-вирусом, который практиковали врачи в Шанхае.
8. Азитромицин.
Азитромицин применяется при лечении воспалительных заболеваниях легких. Обладает иммуномодулирующими свойствами и снижает выработку цитокинов. Иммуномодули-рующие механизмы включают снижение хемотаксиса нейтрофилов в легкие путем ингибирования цитокинов, снижение продукции активных форм кислорода, ускорение апоптоза нейтрофилов и блокирование активации ядерных факторов транскрипции (30). В открытом нерандомизированном клиническом исследовании азитромицин вводили в
комбинации с гироксихлорхиноном для предотвращения бактериальной инфекции (28). На 6-й день у всех пациентов, получавшах комбинацию (гидроксихлорохин и азитроми-цин) не обнаружен SARS -CoV -2 по сравнению с пациентами, получавшими только гидроксихлорохин (рис.4). Эти предварительные данные предполагают потенциальную выгоду в качестве дополнительной терапии.
Рис.4. Использование комбинации гидроксихлорохина и азитромицина для лечения COVID-19.
9. Рибавирин.
Рибавирин (таблетки, перорально) используется в комбинации с интерфероном. Действие изучалось у пациентов с другими коронавирусами (31). Отмечен ряд значительных побочных эффектов (анемия) особенно в дозах для MERS-Cov (800-3600 мг/день). Кроме того, необходимая концентрация, приводящая к ингибированию репликации вируса in vitro не может быть достигнута при введении людям. Поэтому рибавирин не считается вариантом для лечения COVID-19.
10. Интерфероны.
Обычно используемые в комбинации с рибавирином, интерфероны были изучены у пациентов с другими коронавирусами. Отмечено их неблагоприятное воздействие. Вопрос в том, возможно ли их использовать для ления инфекции, связанной с SARS-CoV-2 отсается до конца не ясным и спорным.
11. Реконвалесцентная сыворотка.
Антитела к SARS-Cov-2, имеющиеся в сыворотке крови недавно переболевших этим коронавирусом пациентов, могут затем вводиться другим людям. Это не вакцинация и такая мера не будет предотвращать заболевания долго, но она обеспечит еще не болевшим кратковременную защиту.
В исследовании Arturo Casadevall (32) отмечается то, что получить антитела сегодня не-сложно. Хорошая изученность самого метода (опирается на стандартную практику работы банков крови) позволит быстро развернуть систему помощи, тогда как многие разраба-тываемые сейчас методы защиты требуют еще достаточно длинных проверок. Если извлечь и обработать антитела, их можно будет вводить прежде всего людям из групп риска, неинфицированным членам семьи зараженного пациента или для укрепления им-мунитета медицинских работников, подвергающихся постоянному воздействию патоге-нов. Исследователи отмечают, что пассивное введение таких антител - единственное средство обеспечения немедленного иммунитета восприимчивых людей. Они могут, в зависимости от количества и состава вводимого препарата антител, защищать от нескольких недель до нескольких месяцев. Необходимо отметить, что заражение медработников - одна из ключевых проблем в эпицентрах заболевания: их не хватает, даже если все здоровы, а каждый заболевший врач или медсестра - потерянные жизни пациентов. Ученые плдчеркивают, что вместе с карантинными мерами и усилиями по повышению уровня личной гигиены метод может помочь сгладить кривую роста числа заболевших. Это, в свою очередь, поможет системам здравоохранения не захлебнуться в потоке больных и не терять пациентов из- за одномоментной нехватки персонала и оборудования. Вместе с тем пока неизвестно, сколько такой сыворотки необходимо для эффективной защиты (рис.5). В Китае, по неподтвержденным данным, уже начали подобную терапию, так как сам факт формирования антител у переболевших подтвержден. Исторический опыт показывает, что реконвалесцентные сыворотки могут быть более эффективными в профилактике заболеваний, чем в лечении установленных заболеваний.
Рис.5. Схема использования рековалесцентных сывороток для лечения COVID-19.
12. Фавипиравир.
Favipiravir (коммерческое название Avigan, компания-производитель Fujifilm Toyama Chemical, Япония) является ингибитором вирусной полимеразы и зарегистрирован в Японии для лечения гриппа. Китайское правительство официально решило использовать разработанный в Японии противогриппозный препарат Avigan для лечения COVID-19. Препарат был признан эффективным в клинических исследованиях двумя медицинскими организациями в Китае. Исследования проводились в городе Ухань (240 пациентов) и Шэньчжень (80 пациентов). При использвании данного препарата было показано, что в среднем температура у тех, кто принимал Avigan, возвращалась к норме в течение 2,5 дней, избавление от кашля за 4,57 дня, отрицательный тест на коронавирус после 4-дней по сравнению с пациентами не получавшими препарат (соответственно - 4,2; 5,98; 11). Рентгеновские снимки подтвердили улучшение состояние легких примерно у 91% пациентов, против 62% кто не получал препарат. Сейчас проводятся исследования в Китае и Японии фавипиравира в качестве терапевтического средства для лечения COVID-19.
13. Осельтамавир.
Oseltamavir (Tamiflu, Hoffmann-LaRoche Ltd., Швейцария) является пролекарством. Его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) конкурентно и избирательно ингиби-рует нейраминидазу вирусов гриппа типов А и В, фермент, который катализирует процесс высвобождения вновь вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в неинфицированные клетки и дальнейшее распространение вируса в организме.
В систематическом обзоре (33) установлено, что осельтамавир и занамивир оказывают решительно незначительный неспецифический терапевтический эффект: они сокращают время, которое проходит до избавления от симптомов гриппа лишь на пол дня – на медианных 16,4 и 14,4 часа. Они не способствуют снижения риска госпитализации и серьезных осложнений гриппа.
С учетом того, что осельтамавир обнаружил некоторую активность в ходе эмпирической терапии инфекции MERS-CoV, его массово назначили в больницах Китая пациентам с диагнозом COVID-19 или подозрением на нее. Подобная специфическая антивирусная терапия никак не отразилась выраженным улучшением клинических исходов (34-36). Тем не менее в Таиланде удалось вылечить пациента, получавшего осельтамавир. Однако терапия была комплексной (пациенту назанчили лопинавир/ритонавир).
14. Тоцилизумаб.
Tocilizumab (Aktemra®, Roche) - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобу-линов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стиму-ляция секреции иммуноглобулинов, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в т.ч. воспалительных, остеопороза и новообразований. Показанием для применения является ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами.
Тоцилизумаб для лечения COVID-19 был успешно использован для лечения «тяжелых» пациентов в Китае и Италии. Однако препарат имеет много побочных реакций, лече-ние им переносится тяжело.
19 марта 2020 г. компания Roche объявила о проведении совместной работы с Управле-нием по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) по запуску рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого кли-нического исследования III фазы с целью оценки безопасности и эффективности препарата тоцилизумаб (Aktemra®) в дополнение к стандартной терапии у взрослых госпитализированных пациентов с тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонией.
15. Дарунавир.
Дарунавир (тоговая марка Prezista) является антиретровирусным препаратом, используемым для лечения и профилактики ВИЧ/СПИДа. Обычно рекомендуется для использования с другими антиретровирусными препаратами.
Компания Janssen, входящая в состав Jonhson&Jonhson уведомила о бессмысленности клинической проверки препарата (дарунавир+кобистат) в задаче терапии COVID-19. Как утверждает фармпроизводитель, нет никаких клинических или фармакологических доказательств, которые с достаточной достоверностью и убедительностью поддерживали бы идею включение этого препарата в протоколы лечения COVID-19. Результаты клинических исследований DACO-nCoV фазы III (рандомизированных, открытых) в Китае засвидетельствовали неэффективность добавления дарунавира к стандартной терапии COVID-19. Структурный анализ установил, что дарунавир характеризуется незначи-тельным взаимодействием с активным сайтом основной протеазы (Mpro) коронавируса SARS-CoV-2 и не способен заблокировать этот фермент, необходимый для репликации вируса. Поэтому дарунавир не является терапевтически вариантом для лечения COVID-19.
16. Моноклональные антитела.
Иммунотерапия рассматривается как эффективный метод клинического лечения инфекционных заболеваний. Использование моноклональных антител – это новая эра в профилактике инфекционных заболеваний, которая имеет преимущества с точки зрения специфичности, чистоты, низкого риска заражения переносимым кровью патогеном и является безопасной (37-40). В последние годы были разработаны многие моно-клональные антитела против вирусов для применения в клинической практике (41-43).
Инфекция CoV начинается с взаимодействия рецептор-связывающего домена, расположенного в белке S и рецептора-мишени на поверхности клетки-хозяина такого АПФ-2. Эффективные варианты лечения SARS-CoV-2 могут основываться либо на использовании противовирусных препаратов широкого спектра действия, либо на использовании специфических терапевтических молекул, которые напрямую прерывают любые стадии жизненного цикла вируса или белка-рецептора, расположенные на поверхности клетки-хозяина, сдерживая связывание вируса и, тем самым, блокируя прикрепление и его проникновение в клетку. Это может быть достигнуто с помощью пептидных ингибиторов слияния, моноклональных антител, нейтрализующих анти-SARS-CoV-2, моноклональных антител против АПФ-2 и ингибиторов протеаз. S-белок, присутствующий на мембране вируса играет жизненно важную роль в этом процессе и является основным антигенным компонентом, ответственным за индукцию иммунного ответа хозяина (44). Следовательно он рассматривается в качестве ключевой цели для разработки потенциальных эффективных терапевтических средств против корона-вирусной инфекции. Связывающий рецептор, расположенный в рецептор-связывающем домене (RBD) субъединицы S-белка взаимодействует с клеточным рецептором и опосре-дует прикрепление вируса к клетке-хозяина (45,46). Специфические нейтрализующие моноклональные антитела против рецептор-связывающего домена (RBD) в S-белке или специфические антитела, которые связываются с АПФ-2, могут эффективно блокировать проникновение вируса (рис.6).
Эффективность и безопасность этих методов лечения оцениваются в проводимых сейчас клинических исследованиях.
Рис.6. Схематическое изображение механизма нейтрализации SARS-CoV-2. Взаимодействие S-белка и клеточного рецептора необходимо для слияния мембран и проникновения в клетку-мишень. Моноклональные антитела, нацеленные на S-белок SARS-CoV-2 могут потенциально ингибировать связывание вируса с его клеточным рецептором, предотвращая тем самым его проникновение в клетку.
17. Кортикостероиды.
Кортикостероидная терапия не рекомендуется при вирусной пневмонии. Тем не менее, ее использование может рассматриваться для пациентов с рефрактерным шоком или острым респираторным дистресс-синдромом (47,48).
18. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ).
При введение иАПФ происходит увеличение количества рецепторов АПФ-2, с которыми связывается вирус SARS-CoV -2. Поэтому увеличивается вероятность попадания вируса в клетку. Эта гипотеза доказана по итогам исследования в рамках которого ученые изучили сосотояние здоровья почти 1100 пациентов в Китае. Однако профессиоанальные общества в области кардиологии и нефрологии, проанализировав текущие данные, пришли к выводу, что пациентам, которым назначены иАПФ не должны прекращать эту терапию (49).
19. Ибупрофен.
Обновленные рекомендации ВОЗ и Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) подтверждают отсутствие современных научных доказательств против использова-ния ипуброфена для лечения симптомов COVID-19. В огранизации заявили, что на основании имеющейся на данный момент информации сообщает следующее:
- ВОЗ не предоставляет рекомендаций против применения ибупрофена;
- ВОЗ консультируется с врачами, которые лечат пациентов с COVID-19 и не имеет сообщений о каких-либо негативных эффектах ибупрофена, кроме уже известных побочных явлениях, которые ограничаивают его использование у определенных групп пациентов;
- По информации EMA на данный момоент нет научных доказательств, устанавливающих связь между ипубпрофеном и ухудшением сосотояния при COVID-19.
20. Иммуносупрессанты.
Проявляют ли противовирусный эффект такие иммуносупрессанты препараты как циклоспорин, микофенолата мофетил и др. пока не известно
III. Разрабатываемые лекарственные препараты.
В обзоре реестров клинических исследований по данным на 24 марта 2020 года зарегистрировано 536 исследований, из которых 332 связаны с COVID-19 (50,51). Некоторые из проектов для лечения COVID-19 представлены в таблице 1.
Табл.1. Некоторые из проектов для лечения COVID-19.
IV. Вакцинация.
Согласно реестрам исследований и объявлениям компаний сейчас в разработке принимает участие более 40 вакцин.
1. NIAID. Государственное финансирование.
Исследования, проводимые в академических учреждениях спонсируемых Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID) и его собственных научных лабораториях, основываются на массиве предшествующих работ, сделанных во время эпидемий коронавирусов MERS-CoV и SARS-CoV. Имеющиеся наработки, адаптированные под создание вакцины против нового коронавируса SARS -CoV-2 позволят существенно сократить время, которое понадобится для полного цикла разработки.
2. CEPI.
Созданная в январе 2017 года Коалиция за инновации в сфере готовности к эпидемиям (CEPI) – некоммерческая организация (спонсируется правительствами Норвегии, Герма-нии, Японии и некоторыми благотворительными фондами). Выделила денежные средства трем разработчикам Moderna, Inovio Pharmaceuticals, CureVac и поставила цель получить вакцину, готовую к испытаниям на людях за 16 недель. За полгода CEPI надеется предостваить полностью рабочую вакцину для профилактики коронавирусной инфекции COVID-19. Американская биотехнологическая компания Moderna направила первую партию экспериментальной вакцины mRNA-1273 для защиты от COVID-19 в NIAID для проведения клинических исследований первой фазы. По словам специалистов из Moderna, первую партию mRNA -1273 удалось предоставить спустя всего 42 дня с момента секвенирования генома вируса, а клиническое испытание должно начаться к концу апреля. Если оно будет успешным, то далее следует длительный процесс исследований и одобрения.
Всемирная организация здравоохранения объявила о начале масштабных исследований известных лекарственных препаратов, которые могут показать результаты при лечении новой коронавирусной инфекции. Учитывая длительный, дорогостоящий и сложный процесс разработки новых лекарственных средств, в настоящее время стратегия их перепрофилирования является приоритетной задачей для немедленного лечения пациентов, инфицированных вирусом SARS-CoV-2. По мнению ВОЗ, наиболее пер-спективными и многообещающими вариантами терапии COVID-19 могут стать ремде-сивир, хлорохин и гидроксихлорохин, комбинация лопинавир-ритонавир, а ткже комбина-ция лопинавир-ритонавир с интерфероном-бета. Разработка и практическое применение вакцины также является еще одним важным аспектом для профилактики COVID -19. В Украине для лечения COVID-19 действует Приказ МОЗ Украины от 02.04.2020 №762 «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)».
Ваш email не буде опубліковано. Обов'язкові поля відмічено*
Немає коментарів